La villa de Sancti Spíritus, en la región de Sancti Spíritus, Cuba, fue fundada en junio de 1514 por Diego Velásquez, pero en 1522 se traslada hasta las orillas del río Yayabo en búsqueda de mejoría económica, ubicación que mantiene hoy, Francisco Iznaga, rico propietario vasco asentado en la región oriental de Cuba durante los primeros decenios de la colonización de la isla. Fue elegido regidor de la villa de Bayamo en 1540. Iznaga fue origen de un poderoso linaje que se asentó finalmente en Trinidad y en Sancti Spíritus, en el centro sur de la isla. Sus descendientes defendieron la causa autonomista y la anexión a los Estados Unidos en las décadas centrales del siglo XIX. Con su iglesia finalizada en 1680, en la cual hubo 60 años de trabajo, y su puente sobre el río Yayabo, de 1825, en 1876 se le otorga por Real Orden el título de ciudad española por su gran incremento de población, hasta la independencia de Cuba, en 1898.

En octubre de 1976 se crea la nueva división político-administrativa del país, por la cual Sancti Spíritus se convierte en una de las 14 provincias cubanas. El territorio queda integrado por 8 municipios: Sancti Spíritus, Trinidad, Cabaiguán, Yaguajay, Jatibonico, Taguasco,Fomento y La Sierpe, y al año siguiente se proclaman monumentos nacionales los centros históricos de Sancti Spíritus y de Trinidad, la Iglesia Parroquial Mayor y el puente del río Yayabo, y el paso de Las Damas, en Taguasco.